Noch vor wenigen Jahrzehnten galt die Diagnose Chronisch Myeloischer Leukämie (CML) für viele Menschen als Todesurteil. Doch seitdem hat sich viel verändert: Durch medizinische Fortschritte wie Stammzelltransplantationen und insbesondere durch die Einführung der sogenannten Tyrosinkinase-Hemmer (TKIs) hat sich die Lebenserwartung von CML-Patient*innen nahezu normalisiert.
Ein großer Wendepunkt kam vor etwas über zehn Jahren, als entdeckt wurde, dass manche Patient*innen, die eine sehr tiefe molekulare Remission unter TKIs erreicht hatten, die Medikamente absetzen konnten – und trotzdem gesund blieben. Die Krankheit war im Blut nicht mehr nachweisbar, obwohl keine Therapie mehr stattfand.
Dieses Phänomen nennt man heute behandlungsfreie Remission (TFR). Laut Dr. Jeff Lipton, einem international anerkannten CML-Forscher, ist TFR bei etwa 50 % der dafür geeigneten Patient*innen möglich. Dr. Lipton, der 2024 mit dem renommierten Goldman-Preis für seine Lebensleistung in der CML-Forschung ausgezeichnet wurde, sprach mit uns aus Israel – trotz eines Raketenangriffs, bei dem er kurzzeitig Schutz in einem Bunker suchen musste. Sein Engagement für das Thema ist ungebrochen.
Ein Leben für die CML-Forschung
Dr. Lipton, der kürzlich in den Ruhestand ging, arbeitet seit 35 Jahren mit CML-Patient*innen. „Ich habe mit Stammzelltransplantationen begonnen, lange bevor es Medikamente wie heute gab. Ich habe die komplette Entwicklung miterlebt – bis dahin, wo wir heute stehen.“
Was ist eigentlich CML genau?
„CML ist eine chronische Erkrankung des Knochenmarks, bei der es zu einer Überproduktion weißer Blutkörperchen kommt. Verantwortlich ist eine genetische Veränderung, die als Philadelphia-Chromosom bekannt ist“, erklärt Lipton. Die Erkrankung tritt in Europa bei etwa zwei bis drei von 100.000 Menschen auf. In der westlichen Welt liegt das durchschnittliche Diagnosealter bei etwa 65 Jahren, in ärmeren Ländern oft unter 40.
CML verläuft in drei Phasen: chronisch, akzeleriert und Blastenkrise. Die letzte Phase ist schwer behandelbar. Lange war eine Stammzelltransplantation die einzige Hoffnung. Heute sorgen Medikamente wie TKIs und STAMP-Hemmer dafür, dass viele Patient*innen eine nahezu normale Lebenserwartung haben.
Was bedeutet behandlungsfreie Remission (TFR)?
„Vor rund zehn Jahren wurde entdeckt, dass etwa die Hälfte der Patient*innen, die eine tiefe molekulare Remission erreicht haben, ihre Medikamente absetzen können – ohne dass die Krankheit zurückkehrt“, so Lipton.
TFR kommt allerdings nur für einen Teil der Patient*innen infrage: Menschen, die sich noch in der chronischen Phase befinden, bestimmte Kriterien erfüllen und bereit sind, regelmäßig kontrolliert zu werden. Viele andere müssen ihre Medikamente dauerhaft weiternehmen – oder möchten es auch, weil sie gut verträglich sind.
Wie wurde TFR entdeckt?
„Die ersten Hinweise kamen aus Bordeaux (Frankreich), von einem Forscher namens François-Xavier Mahon“, erzählt Lipton. „Einige Patient*innen mussten ihre Medikamente aus medizinischen Gründen absetzen – und überraschenderweise blieb ihre Remission bestehen.“
Inzwischen gibt es über 40 Studien zu TFR, mit drei der gängigen Medikamente – die Erfolgsquote liegt bei 50 bis 60 %.
Was sind die Vorteile der TFR?
„Der größte Vorteil ist natürlich: keine Medikamente mehr! Das bedeutet weniger Nebenwirkungen und eine große psychische Erleichterung für die Betroffenen“, sagt Lipton. Auch finanziell ist das von Vorteil – denn die Medikamente sind oft sehr teuer.
Welche Risiken gibt es?
„Wichtig ist, dass TFR nur von erfahrenen Ärzt*innen begleitet wird – und dass die Patient*innen zuverlässig zu den regelmäßigen Kontrollen kommen“, betont Lipton. Besonders im ersten Jahr sind monatliche Blutuntersuchungen notwendig. Die meisten Rückfälle treten innerhalb der ersten sechs bis sieben Monate auf. Wird dann schnell wieder mit der Therapie begonnen, schlägt sie in fast allen Fällen erneut gut an.
Haben die Patienten Schwierigkeiten mit dem Gedanken, ihre Medikamente abzusetzen? Das muss nicht nur physisch, sondern auch psychisch schwierig sein.
Das stimmt tatsächlich. Ein weiteres Thema ist das sogenannte TKI-Absetzsyndrom. Etwa ein Viertel bis ein Drittel der Patient*innen bekommt nach dem Absetzen Muskel- oder Gelenkschmerzen. Diese Beschwerden verschwinden meist nach einigen Wochen von selbst, können aber sehr unangenehm sein. Manchmal muss man sie auch mit Schmerzmitteln oder sogar Entzündungshemmern behandeln.
Wer eignet sich für TFR?
- Tiefe molekulare Remission (MR4 oder MR4.5) über mindestens zwei Jahre
MR4 bedeutet eine Reduktion um vier Logarithmen gegenüber dem ursprünglichen Ausgangswert (dies bedeutet, ein qPCR-Test zeigt, dass die Patient*in ein tiefes molekulares Ansprechen erreicht hat und nur 1 von 10.000 Zellen oder 0,01 % CML-Zellen sind). MR4,5 bedeutet viereinhalb Logs (1 von 32.000 Zellen bzw. 0,0032% sind CML-Zellen)
- Regelmäßige Kontrollen in spezialisierten Labors
- Motivation und Zuverlässigkeit, die Kontrollen auch durchzuführen
- Chronische Phase der Erkrankung (nicht akzeleriert oder Blastenkrise)
Was, wenn die Krankheit zurückkommt?
„Dann beginnt man einfach wieder mit der Therapie – meist schlägt sie sofort wieder an“, erklärt Lipton, „Wichtig ist nur, nicht zu lange zu warten. Ein einziger mir bekannter Fall, bei dem sich die Krankheit stark verschlechterte, war darauf zurückzuführen, dass keine erneute Behandlung begonnen wurde.“
Und wie reagieren die Patient*innen?
„Viele sind bereit, es zu versuchen. Andere möchten lieber auf der sicheren Seite bleiben – vor allem, wenn sie gut mit ihrer aktuellen Therapie zurechtkommen“, sagt Lipton. Wichtig ist ihm: Ein Rückfall ist kein Scheitern. „Es bedeutet nur, dass sie ihre Medikamente wieder einnehmen müssen und trotzdem eine fast normale Lebenserwartung haben. Manche Patienten werden depressiv, weil sie das Gefühl haben, sie hätten versagt. Aber ich betrachte das nicht als Versagen. Auf der einen Seite hat man den Heiligen Gral, die TFR, aber auf der anderen Seite hat man das, was man ein funktionelles Gesamtüberleben nennen würde, bei dem sie keine Anzeichen der Krankheit haben und ein normales Leben führen – vielleicht mit einigen Nebenwirkungen. Aber nicht alle von ihnen haben Nebenwirkungen.”
Wie geht es in der Forschung weiter?
Laut Lipton wird an Medikamenten mit weniger Nebenwirkungen geforscht – und daran, welche genetischen oder molekularen Merkmale bestimmen, ob jemand für TFR geeignet ist. Auch für Patient*innen in fortgeschrittenen Krankheitsstadien sucht man nach besseren Lösungen.
Rückblick auf ein Forscherleben
„Als ich anfing, konnte man nur die Blutwerte kontrollieren – nicht die Krankheit selbst. Eine Transplantation war nur für junge Menschen mit passenden Geschwistern möglich. Wenn man bedenkt, dass das Durchschnittsalter bei der Diagnose bei etwa 65 Jahren liegt, kam die Mehrheit der Patienten aufgrund ihres Alters nicht für eine Transplantation in Frage. Heute erreichen fast alle Patient*innen eine nahezu normale Lebenserwartung – das ist ein unglaublicher Fortschritt.“