Experten-Fragen und Antworten: Warum ein CML-Experte sagt, die Krankheit sei „nicht unheilbar“

Vor einer Generation ging eine CML-Diagnose mit einem einzigen Medikament einher und bot kaum Spielraum für Anpassungen, falls dieses nicht wirkte. Heute stehen Patienten und ihren Ärzten sechs Therapien zur Auswahl, wobei die Behandlungsentscheidungen von Verträglichkeit, Krankheitsrisiko und langfristigen Zielen bestimmt werden.

Am Princess Margaret Cancer Centre in Toronto, Ontario, Kanada, betreut Dr. Dennis Kim ein Register mit rund 1.500 CML-Patienten und ist sowohl in der klinischen Versorgung als auch in der Forschung tätig. In mehr als 25 Jahren in diesem Bereich hat er miterlebt, wie sehr sich die Krankheit und ihre Behandlung verändert haben. Trotz aller erzielten Fortschritte ist die Arbeit laut Dr. Kim noch lange nicht abgeschlossen. „Manche mögen sagen, dass die CML bereits besiegt wurde, aber das stimmt einfach nicht“, sagt er. „Es gibt immer noch unberücksichtigte Probleme und einen dringenden Bedarf, bestehende Therapien zu verbessern.“

Im Interview berichtet Dr. Kim, wie sich die Behandlung entwickelt hat, was neuere Therapien den Patienten bieten und woran sein Team am Princess Margaret Hospital als Nächstes arbeitet.

Können Sie uns Ihre Erfahrungen mit CML kurz beschreiben?

Als ich 1997 meine Tätigkeit als Tansplantologe begann, war CML einer der häufigsten Gründe für eine Transplantation. Dann stand im Jahr 2000 ein Wundermittel namens Gleevec zur Behandlung von CML zur Verfügung und veränderte alles. Als ich zum Princess Margaret Hospital in Toronto kam, stellte ich fest, dass wir zwar eine riesige Klinik hatten, uns aber nicht wirklich damit befassten, wie wir unsere Forschung auf diesem Gebiet verbessern könnten. Also habe ich eine CML-Datenbank angelegt, mit dem Sammeln von Proben begonnen und versucht, darauf aufzubauen. 2008 kehrte ich nach Südkorea zurück und setzte meine CML-Forschung fort – auch im Rahmen internationaler Kooperationen – und danach gab es für mich kein Zurück mehr. Ich war außerordentlich motiviert.

Was hat sich aus Ihrer Sicht im Laufe der Zeit bei der Behandlung von CML am meisten verändert?

Als Gleevec im Jahr 2000 auf den Markt kam, hatten wir nur eine Behandlungsoption. Es spielte keine Rolle, ob die Patienten das Medikament vertragen konnten oder nicht. Wenn sie nicht darauf ansprachen, bestand die einzige Lösung darin, die Dosis zu erhöhen, was mehr Nebenwirkungen bedeutete. Als wir allmählich verstanden, warum Patienten resistent gegen die Behandlung wurden, kristallisierten sich Mutationen in der ABL1-Kinasedomäne als häufige Ursache heraus. Sobald uns mehr Optionen zur Verfügung standen, konnten wir die Medikamente wechseln, anstatt nur die Dosis zu erhöhen.

Dann verlagerte sich der Fokus erneut. Die Frage lautete nun, ob wir die Behandlung ganz einstellen könnten. Ich war der leitende Prüfarzt einer kanadischen Studie zur Absetzung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), der sogenannten TROT-Studie, und sie war erfolgreich. Jetzt liegt der Schwerpunkt auf der Verträglichkeit und der Suche nach Behandlungen, mit denen

Patienten langfristig leben können. Aber etwa 30 % bis 40 % der CML-Patienten weisen auch somatische Mutationen jenseits von BCR-ABL auf, die wir noch nicht vollständig verstehen. Verträglichkeit und Genomik sind heute die Hauptthemen in der CML-Forschung.

Wie viele Behandlungsoptionen stehen derzeit zur Verfügung, und wie gehen Sie bei der Behandlung von Patienten in der Regel damit um?

Derzeit stehen uns sechs kommerziell erhältliche Optionen zur Verfügung. Fünf TKIs können als Erstlinientherapie eingesetzt werden, wobei sich Asciminib als weitere Option herauskristallisiert. Die Entscheidung hängt vom Krankheitsrisiko des Patienten, seinem allgemeinen Gesundheitszustand, der Verfügbarkeit und den Kosten sowie seinen Behandlungszielen ab. Wenn jemand an einer CML mit hohem Progressionsrisiko leidet, wählen wir möglicherweise eine andere Option als bei einem Patientien mit einem niedrigen Risikoscore. Auch Begleiterkrankungen spielen eine Rolle. Im Vergleich zu Problemen, die die Lunge, den Magen-Darm-Trakt oder die Leber betreffen, können Herz-Kreislauf-Erkrankungen die Entscheidung beeinflussen. Und wenn ein Patient eine behandlungsfreie Remission (TFR) anstrebt, anstatt nur eine langfristige Krankheitskontrolle, wählen wir möglicherweise einen anderen Ansatz.

Wie sieht die Behandlung für jemanden, bei dem die Diagnose gerade erst gestellt wurde, im Alltag konkret aus?

Wenn Patienten erfahren, dass sie an CML leiden, machen sie sich oft Sorgen, dass sie zur Chemotherapie stationär aufgenommen werden müssen. Die Behandlung erfordert jedoch in der Regel keinen Krankenhausaufenthalt. In 99,9 % der Fälle werden Patienten nicht stationär aufgenommen, es sei denn, es liegt ein anderes Problem vor. Was ich empfehle, ist, sich nach der Diagnose etwa drei Monate von der Arbeit freistellen zu lassen. Zu Beginn einer derartigen Therapie wissen wir nicht, welche Nebenwirkungen auftreten werden. Es könnte zu einer Zytopenie (einer verminderten Anzahl von Blutzellen im Blut), Muskelkrämpfen, starker Müdigkeit oder anderen Problemen kommen, welche die Arbeitsfähigkeit beeinträchtigen könnten. Man sollte nicht nur mit 50 % der Leistungsfähigkeit arbeiten, während man sich an die Therapie gewöhnt.

Nach diesen ersten Monaten sind die meisten Patienten mit ihrer Behandlung vertraut. Sie nehmen täglich ihre Medikamente selbständig ein, benötigen aber dauerhaft eine enge Nachsorge durch ihren Arzt, um auftretende Nebenwirkungen und die Verträglichkeit zu überwachen.

Was sind die häufigsten Gründe, warum Patienten letztendlich von einer Behandlung zu einer anderen wechseln?

Etwa 20 bis 30 % der Patienten müssen nach der Erstlinientherapie die Medikamente wechseln. In zwei Dritteln der Fälle liegt dies an einer Resistenz, im anderen Drittel an Unverträglichkeit oder Toxizität. Resistenz ist also die häufigste Ursache, doch Unverträglichkeit betrifft immer noch eine beträchtliche Anzahl von Patienten: Etwa 10 bis 15 % wechseln, weil sie Nebenwirkungen nicht tolerieren können. Nach der Zweitlinientherapie kehrt sich dieses

Verhältnis um, und Patienten wechseln eher aufgrund von Unverträglichkeit als aufgrund von Resistenz.

Asciminib wirkt anders als andere CML-Therapien. Wo fügt es sich derzeit in den Behandlungsansatz ein und was ist besonders auffällig an der Reaktion der Patienten darauf?

Alle fünf Medikamente, die vor Asciminib zugelassen wurden, blockieren die sogenannte ATP-Bindungsstelle. Diese Bindungsstelle kommt jedoch auch in vielen anderen Proteinen im menschlichen Körper vor, was bedeutet, dass diese Medikamente nicht nur das Zielprotein hemmen. Sie hemmen auch andere Proteine, und genau daraus resultieren viele der Nebenwirkungen.

Asciminib wirkt anders. Es zielt auf die Myristoyl-Tasche ab, was sehr einzigartig ist. Diese findet man in keinen anderen Proteinen des Körpers. Stellen Sie sich das wie ein Schlüsselloch vor. Sobald man einen Schlüssel einsteckt und es verriegelt, ist das gesamte Protein gesperrt. Da es so spezifisch ist, treten bei Patienten möglicherweise nicht die gleichen Nebenwirkungen auf wie bei anderen TKIs. Einigen Daten zufolge hat sich die Abbruchrate der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen unter der Therapie mit Asciminib um etwa die Hälfte reduziert.

Was die Verschreibungsmöglichkeit betrifft, so wurde das Medikament als Drittlinienoption zugelassen. Es wurde zwar von Health Canada als Zweitlinienbehandlung zugelassen, hat jedoch keine Erstattungsgenehmigung erhalten, sodass es von Fall zu Fall als Zweitlinienbehandlung verschrieben wird. In meiner eigenen Praxis habe ich begonnen, es so früh wie möglich einzusetzen. Einige Patienten wünschen sich die neueste verfügbare Option, während andere eher konservativ sind und Behandlungen mit einer längeren Erfolgsbilanz bevorzugen. Ich bespreche diese Optionen mit meinen Patienten und überlasse ihnen die Entscheidung.

Wie realistisch ist eine behandlungsfreie Remission (TFR) und woran lässt sich erkennen, ob jemand ein geeigneter Kandidat ist?

TFR ist machbar. In unserer kanadischen Studie lag die TFR-Rate bei etwa 65 %. In jüngerer Zeit haben außerhalb einer klinischen Studie etwa 65 bis 75 Patienten TFR als Teil der Standardversorgung versucht, und bei etwa 75 % dieser Patienten war die Behandlung erfolgreich. Auch die Überwachung hat sich verbessert. Früher dachten wir, dass Patienten in den ersten 12 Monaten monatliche PCR-Tests benötigen, was ein Hindernis darstellte. Jetzt können wir in den ersten sechs Monaten alle sechs Wochen testen, danach alle drei Monate.

Um teilnahmeberechtigt zu sein, muss sich ein Patient ausschließlich in der chronischen Phase befinden und darf keine Vorgeschichte einer fortgeschrittenen Erkrankung haben. Er muss mindestens drei Jahre lang behandelt worden sein, mindestens zwei Jahre lang eine tiefe molekulare Remission (MR4 oder besser) aufweisen und bereit sein, die Behandlung abzubrechen. Wenn er dazu nicht bereit ist, drängen wir ihn nicht.

Diese Bereitschaft ist eine der größten Hürden. Als wir die klinische Studie durchführten, war etwa die Hälfte der angesprochenen Patienten dazu bereit, die andere Hälfte nicht. Von denen, die ablehnten, hatten etwa 50 % Angst vor einem Rückfall, selbst vor einem molekularen, und

weitere 30 % wollten keine häufigeren Kontrolluntersuchungen. Wenn die Patienten jedoch verstehen, dass mehr als 90 % derjenigen, die einen Rückfall erleiden, schnell auf die Wiederaufnahme der Therapie ansprechen, könnte sich ihre Einstellung ändern. Wir hatten noch keinen einzigen Fall, in dem die CML vollständig außer Kontrolle geraten ist.

Gibt es in der aktuellen Forschungspipeline etwas, das Sie besonders vielversprechend finden?

Derzeit laufen zwei Studien am Princess Margaret. Die erste heißt ASK for NGS. Wir versuchen, neu diagnostizierte CML-Patienten zu rekrutieren, damit wir bei der Diagnose eine Next-Generation-Sequenzierung durchführen und ihre Mutationsprofile besser verstehen können. Die Patienten müssen ihre Behandlung nicht zu uns verlegen. Wir arbeiten im Rahmen eines gemeinsamen Versorgungsmodells mit ihrem Hausarzt zusammen.

Die zweite Studie ist „ASK to Advance“. Sie richtet sich an Patienten, bei denen die Erstlinientherapie versagt hat. Basierend auf ihrem Mutationsprofil stellen wir im Rahmen der klinischen Studie Asciminib mit oder ohne Dasatinib kostenlos zur Verfügung. Asciminib wird derzeit in Ontario nicht als Zweitlinienoption erstattet, aber Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, erhalten das Medikament kostenlos.

Wenn Patienten fragen, ob CML jemals geheilt werden kann, was sagen Sie ihnen dann?

CML ist keine unheilbare Krankheit. Patienten haben heute eine etwa 98-prozentige Chance auf eine normale Lebenserwartung. Aber ich sage meinen Patienten immer zwei Dinge: Sie müssen auf meinen medizinischen Rat hören und Sie müssen die Tabletten einnehmen. Wenn Sie beides nicht tun, wird nichts passieren. Ich kann Ihnen nicht helfen, wenn Sie nicht bereit sind, sich selbst zu helfen.

Was eine vollständige Heilung angeht, wird das nicht jeder erreichen, aber die Zahl wird steigen. Momentan liegt sie vielleicht unter 10 %, aber wir hoffen, sie weiter nach oben zu treiben. Das Ziel sind 100 %.