Hace una generación, un diagnóstico de LMC conllevaba un único fármaco y muy poco margen de maniobra si este no funcionaba. Hoy en día, los pacientes y sus médicos pueden elegir entre seis terapias, y las decisiones terapéuticas se basan en la tolerabilidad, el riesgo de la enfermedad y los objetivos a largo plazo.
En el Princess Margaret Cancer Centre de Toronto, Ontario (Canadá), el Dr. Dennis Kim supervisa un registro de aproximadamente 1500 pacientes con LMC y trabaja tanto en la atención clínica como en la investigación. A lo largo de más de 25 años en este campo, ha sido testigo de lo mucho que han cambiado la enfermedad y su tratamiento. A pesar de todos los avances logrados, el Dr. Kim afirma que el trabajo está lejos de haber concluido. «Hay quien puede decir que la LMC ya se ha vencido, pero eso no es cierto», afirma. «Sigue habiendo una demanda importante sin cubrir y una necesidad urgente de mejorar las terapias existentes».
Esto es lo que el Dr. Kim tenía que decir sobre cómo ha evolucionado el tratamiento, qué ofrecen las nuevas terapias a los pacientes y en qué va a trabajar a continuación su equipo en el Princess Margaret.
¿Podría describir brevemente su trayectoria con la LMC?
Cuando empecé mi práctica de trasplantes en 1997, la LMC era una de las razones más comunes para un trasplante. Luego, en 2000, un fármaco milagroso llamado Gleevec entró en la práctica de la LMC y lo cambió todo. Cuando llegué al Hospital Princess Margaret de Toronto, descubrí que teníamos una clínica enorme, pero que realmente no estábamos buscando cómo mejorar nuestra investigación al respecto. Así que creé una base de datos sobre la LMC, empecé a recoger muestras e intenté construir algo a partir de ahí. Regresé a Corea del Sur en 2008 y continué mi investigación sobre la LMC —incluidas colaboraciones internacionales— y, a partir de entonces, ya no pude escapar. Me enganché.
Desde su punto de vista, ¿qué es lo que más ha cambiado en el tratamiento de la LMC con el paso del tiempo?
Cuando llegó Gleevec en 2000, solo teníamos una opción de tratamiento. No importaba si los pacientes lo toleraban o no. Si no respondían, la única solución era aumentar la dosis, lo que significaba más toxicidad. A medida que empezamos a comprender por qué los pacientes se volvían resistentes al tratamiento, las mutaciones en el dominio de la quinasa ABL1 se revelaron como una causa común. Una vez que tuvimos más opciones disponibles, pudimos cambiar de medicamento en lugar de limitarnos a aumentar la dosis.
Entonces, el enfoque volvió a cambiar. La pregunta pasó a ser si podíamos suspender el tratamiento por completo. Fui el investigador principal de un ensayo canadiense sobre la interrupción del tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ) denominado estudio TROT, y tuvo éxito. Ahora la atención se centra en la tolerabilidad y en encontrar tratamientos con los que los pacientes puedan convivir a largo plazo. Pero entre el 30 % y el 40 % de los pacientes con LMC también presentan mutaciones somáticas más allá de BCR-ABL que aún no comprendemos del todo. La tolerabilidad y la genómica son los temas principales en la investigación actual sobre la LMC.
¿Cuántas opciones de tratamiento hay disponibles actualmente y cómo las valora normalmente a la hora de tratar a los pacientes?
En este momento disponemos de seis opciones disponibles en el mercado. Se pueden utilizar cinco TKI como terapia de primera línea, y el asciminib se perfila como otra opción. La decisión depende del riesgo de la enfermedad del paciente, su estado de salud general, el acceso y el coste, así como de sus objetivos terapéuticos. Si alguien presenta una enfermedad de alto riesgo frente a una de bajo riesgo, es posible que elijamos una opción diferente. Las comorbilidades también son importantes. Los problemas cardiovasculares frente a los que afectan a los pulmones, el tracto gastrointestinal o el hígado pueden influir en la decisión. Y si un paciente aspira a una remisión sin tratamiento (TFR), en lugar de solo un control a largo plazo de la enfermedad, podemos optar por un enfoque diferente.
Para alguien recién diagnosticado, ¿cómo es realmente el tratamiento en el día a día?
Cuando los pacientes se enteran de que tienen LMC, a menudo les preocupa tener que ingresar para recibir quimioterapia. Pero el tratamiento normalmente no requiere hospitalización. En el 99,9 % de los casos, los pacientes no ingresan a menos que haya otro problema. Lo que sí recomiendo es tomarse unos tres meses de baja laboral al principio. Es la primera vez que los pacientes se someten a este tipo de tratamiento y no sabemos qué efectos secundarios podrían experimentar. Podrían aparecer citopenia, calambres musculares, fatiga significativa u otros problemas que afecten a su capacidad para trabajar. No es recomendable estar al 50 % de su capacidad mientras se adapta al tratamiento.
Tras esos primeros meses, la mayoría de los pacientes se acostumbran al tratamiento y se ponen al día. Siguen tomando su medicación a diario, pero aún así necesitan un seguimiento estrecho con su médico para controlar los efectos secundarios y la tolerabilidad a medida que surjan.
¿Cuáles son las razones más comunes por las que los pacientes acaban cambiando de un tratamiento a otro?
Entre el 20 % y el 30 % de los pacientes tienen que cambiar de medicación tras la terapia de primera línea. En dos tercios de los casos se debe a la resistencia, y en el tercio restante a la intolerancia o la toxicidad. Así pues, la resistencia es la causa más común, pero la intolerancia sigue afectando a un número significativo de pacientes, con un 10 %-15 % que cambia de tratamiento porque no tolera los efectos secundarios. Tras la segunda línea, esa proporción se invierte, y los pacientes son más propensos a cambiar de tratamiento por intolerancia que por resistencia.
El asciminib actúa de forma diferente a otras terapias contra la LMC. ¿Qué lugar ocupa actualmente en el enfoque terapéutico y qué ha destacado en la respuesta de los pacientes al mismo?
Los cinco fármacos que se aprobaron antes del asciminib bloquean lo que se denomina el bolsillo de unión al ATP. Pero ese bolsillo existe en muchas otras proteínas del cuerpo humano, lo que significa que esos fármacos no solo inhiben la proteína diana. También inhiben otras proteínas, y ahí es de donde provienen muchos de los efectos secundarios.
El asciminib funciona de manera diferente. Se dirige al bolsillo de miristoilo, que es muy singular. No se encuentra en otras proteínas del cuerpo. Piensa en ello como en el ojo de una cerradura. Una vez que introduces la llave y la giras, toda la proteína queda bloqueada. Debido a su gran especificidad, es posible que los pacientes no experimenten el mismo nivel de toxicidad en comparación con otros TKI. Según algunos datos, ha reducido aproximadamente a la mitad la interrupción del tratamiento debido a los efectos secundarios.
En cuanto a su lugar en el tratamiento, el fármaco ha sido aprobado como opción de tercera línea. Fue aprobado por Health Canada como tratamiento de segunda línea, pero no ha obtenido la aprobación para su reembolso, por lo que se utiliza como segunda línea según cada caso. En mi propia práctica, he empezado a incorporarlo tan pronto como puedo. Algunos pacientes quieren la opción más novedosa disponible, mientras que otros son más conservadores y prefieren tratamientos con un historial más extenso. Discuto esas opciones con mis pacientes y les dejo a ellos la decisión.
¿Hasta qué punto es realista la remisión sin tratamiento (TFR) y qué determina si alguien es un buen candidato?
Es factible. En nuestro ensayo canadiense, la tasa de TFR fue de alrededor del 65 %. Más recientemente, fuera de un ensayo clínico, entre 65 y 75 pacientes han probado la TFR como parte de la atención estándar, y alrededor del 75 % de esos pacientes han tenido éxito. El seguimiento también ha mejorado. Antes pensábamos que los pacientes necesitaban pruebas de PCR mensuales durante los primeros 12 meses, lo cual suponía una barrera. Ahora podemos realizar pruebas cada seis semanas durante los primeros seis meses y, a partir de entonces, cada tres meses.
Para ser elegible, el paciente debe encontrarse únicamente en fase crónica, sin antecedentes de enfermedad avanzada. Debe haber recibido al menos tres años de tratamiento, haber mantenido al menos dos años de respuesta molecular profunda en MR4 o superior, y estar dispuesto a interrumpir el tratamiento. Si no está dispuesto, no le presionamos.
Esa disposición es uno de los mayores obstáculos. Cuando llevamos a cabo el ensayo clínico, aproximadamente la mitad de los pacientes a los que me dirigí estaban dispuestos y la otra mitad no. De los que dijeron que no, alrededor del 50 % temía una recaída, incluso una molecular, y otro 30 % no quería un seguimiento más frecuente. Pero si los pacientes comprenden que más del 90 % de los que recaen responden rápidamente al reanudar el tratamiento, la aceptación puede cambiar. No hemos tenido ni un solo caso en el que un paciente haya perdido por completo el control de su LMC.
¿Hay algún proyecto de investigación en curso que le parezca especialmente prometedor?
En estos momentos tenemos dos estudios en marcha en el Princess Margaret. El primero se llama ASK for NGS. Estamos tratando de reclutar a pacientes con LMC recién diagnosticados para poder realizarles una secuenciación de nueva generación en el momento del diagnóstico y comprender mejor sus perfiles de mutación. Los pacientes no tienen que transferir su atención a nuestro centro. Trabajamos con su médico de cabecera en un modelo de atención compartida.
El segundo estudio es ASK to Advance. Está dirigido a pacientes en los que ha fracasado el tratamiento de primera línea. En función de su perfil de mutaciones, les proporcionamos asciminib, con o sin dasatinib, de forma gratuita, como parte del ensayo clínico. Actualmente, el asciminib no está reembolsado como opción de segunda línea en Ontario, pero los pacientes inscritos en este estudio reciben el fármaco sin coste alguno.
Cuando los pacientes preguntan si la LMC se curará alguna vez, ¿qué les dice?
La LMC no es una enfermedad incurable. Hoy en día, los pacientes tienen aproximadamente un 98 % de posibilidades de alcanzar una esperanza de vida normal. Pero siempre les digo dos cosas a mis pacientes: tienen que seguir mis consejos médicos y tienen que tomar la pastilla. Si no hacen ambas cosas, no va a pasar nada. No puedo ayudarles si no están dispuestos a ayudarse a sí mismos.
En cuanto a la curación completa, no todo el mundo la conseguirá, pero el número de casos aumentará. En este momento, puede que sea menos del 10 %, pero esperamos seguir aumentando esa cifra. El objetivo es el 100 %.