Non molto tempo fa, la leucemia mieloide cronica era considerata una sentenza di morte per la stragrande maggioranza dei pazienti abbastanza sfortunati da ricevere una diagnosi. Da allora abbiamo fatto molta strada, con una serie di scoperte mediche – tra cui i trapianti di cellule staminali e gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) – che hanno gradualmente allungato la durata della vita dei pazienti a livelli quasi normali.
Poco più di dieci anni fa, il terreno si è nuovamente spostato quando si è scoperto che la profonda risposta molecolare prodotta dai TKI continuava anche dopo che alcuni pazienti avevano smesso di assumerli. La malattia diventava virtualmente non rilevabile nonostante questi pazienti non fossero più in terapia.
La remissione senza trattamento (TFR), come viene chiamata, è risultata efficace in circa il 50% dei pazienti che soddisfano determinati criteri, secondo il dottor Jeff Lipton, ricercatore clinico da poco in pensione. Abbiamo incontrato il Dr. Lipton – che è stato appena insignito del Premio Goldman 2024 per la straordinaria dedizione e i risultati ottenuti nella gestione e nel trattamento della CML – mentre visitava la famiglia in Israele.
Il notevole impegno del Dr. Lipton per la causa è stato messo in mostra quando l’intervista è stata brevemente interrotta da un attacco missilistico iraniano vicino alla sua postazione. Dopo essere stato costretto a rifugiarsi in un rifugio antiaereo, il Dr. Lipton era ansioso di continuare a parlare della sua lunga lotta contro la malattia, dei vantaggi rivoluzionari del TFR e del futuro della ricerca sulla CML.
Può parlarmi della sua storia di leucemia mieloide cronica?
Lavoro con la CML da 35 anni. Ho iniziato con i trapianti prima che esistessero i farmaci attualmente in uso. Ho vissuto tutta l’evoluzione della malattia fino ad arrivare al punto in cui siamo ora.
È incredibile. Forse potrebbe parlare brevemente della CML, cos’è e cosa fa.
La CML è una malattia mieloproliferativa cronica associata alla sovrapproduzione di globuli bianchi legata a una mutazione genetica chiamata cromosoma Philadelphia nel riarrangiamento molecolare chiamato BCR-ABL. Si manifesta in circa due o tre persone ogni 100.000. L’età media di diagnosi è di circa 65 anni nel mondo occidentale ma, curiosamente, è inferiore ai 40 anni nel Terzo Mondo. Esistono tre fasi della malattia: cronica, accelerata e blastica. L’ultima fase è estremamente difficile da controllare. Il trapianto era il trattamento d’elezione, ma oggi disponiamo di farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi e di un ulteriore farmaco chiamato inibitore STAMP, che sembrano portare le persone in remissioni appropriate di vario livello, in modo che la loro sopravvivenza complessiva sia equivalente a quella di altre persone della stessa età.
Che cos’è la remissione senza trattamento?
Negli ultimi 10 anni circa, si è scoperto che se si interrompe la tirosin-chinasi, circa il 50% dei soggetti idonei è in grado di non assumere farmaci. Purtroppo, la TFR è probabilmente disponibile solo per, al massimo, un terzo di tutti i pazienti con nuova diagnosi e solo per quelli in fase cronica. Gli altri o non raggiungono il punto di partenza, o non vogliono abbandonare i farmaci o hanno una recidiva della malattia quando li abbandonano.
Quando è stato scoperto il TFR?
Il lavoro è iniziato a Bordeaux, in Francia, con un collega di nome Francois-Xavier Mahon. È stato scoperto per caso, perché ci sono persone che devono interrompere il trattamento per motivi medici o per altri problemi con i farmaci. Hanno scoperto che il tasso di risposta si mantiene anche dopo la sospensione dei farmaci. Attualmente sono in corso almeno 40 studi TFR su tre dei farmaci utilizzati per il trattamento della CML. Gli altri farmaci non sono stati testati formalmente, ma i tre che sono stati testati mostrano un tasso di successo di circa il 50-60%.
Quali sono i vantaggi del TFR?
Il vantaggio più grande, ovviamente, è che una persona non è più in cura. Ciò significa che non ci sono effetti collaterali dei farmaci e che i pazienti ottengono i benefici psicologici di non dover prendere pillole ogni giorno. Naturalmente ci sono anche le implicazioni di costo, perché alcuni di questi farmaci sono particolarmente costosi.
Quali sono i rischi di un tentativo di TFR?
Penso che il rischio maggiore sia quello di essere seguiti da mani inesperte e di avere un paziente non aderente alle indicazioni. Per essere idonei bisogna soddisfare un certo standard per un certo periodo di tempo. Questo non accade sempre. Alcuni pazienti raggiungono lo standard e il medico lo tenta, senza sapere che deve rimanere stabile per un paio d’anni. Il secondo aspetto è il monitoraggio. Le persone devono essere monitorate almeno ogni uno o due mesi nel primo anno e poi ogni tre mesi. La maggior parte delle persone che falliscono nella TFR lo fa nei primi sei-sette mesi. Se si ricomincia subito il trattamento, il tasso di risposta è praticamente del 100%. Se si ritarda, la risposta potrebbe non essere così rapida. Sembra che ci sia un solo caso che ho visto registrato di una persona la cui malattia è progredita fino a diventare grave, e questo perché non ha ricominciato il trattamento.
I pazienti hanno problemi con l’idea di interrompere i loro farmaci? Deve essere difficile psicologicamente, se non fisicamente.
Lo è davvero. L’altra cosa che abbiamo notato è che c’è un effetto di astinenza da TKI che si verifica in un quarto o un terzo dei pazienti e che può comportare dolori muscolari e articolari significativi. Di solito si tratta di dolori autolimitati che scompaiono nel giro di un paio di mesi, ma i pazienti possono attraversare un periodo un po’ difficile in cui si sentono molto a disagio. A volte può essere necessario trattare il problema con analgesici o addirittura con antinfiammatori..
Cosa rende una persona un buon candidato alla TFR?
La cosa più importante è la risposta molecolare ai farmaci. Devono avere il cosiddetto MR4 o 4.5. MR4 significa una riduzione di quattro logaritmi rispetto alla linea di base originale (ciò significa che un test qPCR ha rivelato che il paziente ha ottenuto una risposta molecolare profonda e che 1 cellula su 10.000, ovvero lo 0,01%, è una cellula CML). MR4,5 significa quattro log e mezzo (o 1 cellula su 32.000, o 0,0032%, è una cellula CML). Devono soddisfare questo standard in modo molto stabile per un paio d’anni. In secondo luogo, devono avere a disposizione un laboratorio in grado di monitorarli adeguatamente ogni uno o due mesi nel primo anno e successivamente ogni tre mesi. In terzo luogo, il paziente deve essere sufficientemente motivato e collaborante da sottoporsi ai test. Devono inoltre trovarsi nella fase cronica della CML. Questi sono i problemi principali per una somministrazione sicura.
E, come lei ha detto, se un paziente ha una ricaduta, di solito lo stesso farmaco funziona di nuovo per lui?
Sì, di solito abbastanza rapidamente.
Ha aiutato molti pazienti a tentare la TFR?
Nell’ospedale in cui lavoravo, i rimborsi governativi consentivano di effettuare i test solo ogni tre mesi, il che significa che nel primo anno non potevo soddisfare i criteri per effettuare i test ogni mese. Quindi, dicevo ai pazienti: “Sentite, non sono in grado di fare il monitoraggio standard perché non è rimborsato. Se sceglie di farlo, lo fa con qualche rischio in più”. Se avessi potuto soddisfare i criteri, avrei avuto molti più pazienti in TFR.
Ha un’idea del perché la TFR funziona per alcuni pazienti e non per altri?
Questa è la grande domanda. Sappiamo che più a lungo si ha una risposta profonda, maggiori sono le possibilità di successo. Un grande studio europeo, lo studio EURO-SKI, suggerisce che per ogni anno in più di risposta molecolare, le probabilità di successo aumentano leggermente. Non sembra che il farmaco assunto faccia la differenza. Molte persone stanno esaminando altri cambiamenti molecolari che le persone possono avere nelle loro cellule del sangue e che potrebbero metterle a rischio o meno, ma, al momento, la possibilità di prevedere una TFR di successo non è assoluta.
Come reagiscono in genere i pazienti quando si parla loro di TFR?
La maggior parte è disposta a farlo, ma alcuni non ci provano nemmeno. Sono felici, non hanno effetti collaterali che sembrano disturbarli con i farmaci che stanno assumendo e non vogliono cambiare le carte in tavola. Ho partecipato a diversi studi in cui i pazienti hanno avuto successo e sono abbastanza soddisfatti. Credo che la cosa più importante che i pazienti devono capire è che non avere una TFR di successo non è un fallimento. Significa solo che tornano a prendere i farmaci e hanno ancora un’aspettativa di vita quasi normale. Alcuni pazienti si deprimono perché sentono di aver fallito, ma io non lo considero un fallimento. Da un lato c’è il Santo Graal, che è la TFR, ma dall’altro c’è quella che si definirebbe una sopravvivenza globale funzionale, in cui i pazienti non hanno alcuna traccia della malattia e vivono una vita normale, magari con qualche effetto collaterale. E non tutti hanno effetti collaterali.
Dove vede il futuro della ricerca sulla CML?
I ricercatori stanno studiando farmaci che potrebbero avere un profilo di effetti collaterali ridotto per le persone che devono assumerli. Stanno anche cercando di capire se c’è una certa prevedibilità di fondo su chi può avere successo con la TFR. Verranno anche analizzate le persone che si presentano con una malattia avanzata, in particolare con una crisi blastica, dove il successo del trattamento non è così buono come vorremmo.
Com’è stato per lei il viaggio come ricercatore clinico? Deve essere soddisfacente vedere che la TFR aiuta i pazienti a vivere la loro vita senza farmaci?
Ho visto come la malattia sia cambiata rispetto a quando ho iniziato. All’epoca gli unici trattamenti per la CML controllavano l’emocromo, ma non la malattia. Se avevi 40 anni o meno – e avevi un fratello compatibile – potevi avere un trapianto di cellule staminali, ma se si considera che l’età media della diagnosi è di circa 65 anni, la maggior parte dei pazienti non era nemmeno idonea per età. Era una piccola percentuale di pazienti a cui andava bene. Ora, la sopravvivenza è quasi normale per tutti, e questo è stato molto bello da vedere. Non capita spesso di vedere un’evoluzione del genere nella propria carriera.